Iadademstat

Iadademstat (ORY-1001) es una pequeña molécula oral, que actúa como un inhibidor covalente y altamente selectivo de la enzima epigenética Demetilasa-1 específica de lisinas, LSD1 (KDM1A).

Entre otras funciones biológicas, la LSD1 está involucrada en la perpetuación seminal o troncal de las células cancerosas y se sabe que altos niveles de LSD1 se correlacionan con tipos de cáncer más agresivos y mal pronóstico para los pacientes.

En la leucemia, un cáncer de la sangre donde la diferenciación se detiene y se incrementa la capacidad pluripotencial de las células madre sanguíneas, una parte del programa oncogénico se sustenta en la interacción proteína-proteína que ocurre entre LSD1 y otro factor de transcripción llamado GFI-1. Este anclaje mutuo ocurre a través de un anclaje molecular en el dominio SNAG de GFI-1.

Iadademstat no solo bloquea la actividad demetilasa de LSD1, sino también su actividad reclutadora o estructural en los complejos multi-protéicos. Cuando la molécula se une covalentemente al cofactor FAD en el centro catalítico de la LSD1, sobresale de una manera que impide el anclaje de LSD1 con GFI-1 (un fenómeno denominado impedimento estérico). Este desacoplamiento produce un fuerte efecto que obliga a los blastos no diferenciados a diferenciarse. Esto reduce la capacidad y proliferación de las células madre leucémicas e induce la diferenciación de blastos leucémicos, y puede producir beneficios terapéuticos, como han publicado los científicos de Oryzon (1).

Un primer ensayo clínico de Fase I/IIa en humanos con iadademstat en pacientes con leucemia aguda refractaria y recidivante demostró la seguridad y buena tolerabilidad del fármaco. Como se había anticipado en estudios preclínicos, se observaron fuertes efectos de diferenciación junto con signos preliminares de actividad antileucémica, incluyendo una remisión completa con recuperación hematológica incompleta (CRi).

El buen perfil de seguridad de iadademstat lo convierte en un buen candidato para combinaciones terapéuticas en diferentes tipos de cáncer como la leucemia o algunos tumores sólidos.

En un ensayo de Fase IIa completado en pacientes ancianos con leucemia mieloide aguda (LMA) de primera línea (ensayo ALICE), iadademstat ha mostrado resultados alentadores de seguridad y eficacia en combinación con el agente hipometilante azacitidina, con una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 81%, de los que el 64% fueron remisiones completas y el 36% remisiones parciales. Los resultados finales del estudio ALICE se presentaron en el congreso de la Sociedad Americana de Hematología, ASH-2022 (ver Salamero et al., comunicación oral ASH-2022). 

Iadademstat está siendo evaluado actualmente en combinación con gilteritinib en el ensayo de Fase Ib FRIDA en pacientes con LMA refractarios/en recaida con mutaciones FLT3. 

Más allá de los cánceres hematológicos, la inhibición de LSD1 se ha propuesto como un enfoque terapéutico en algunos tumores sólidos como el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), tumores neuroendocrinos, cáncer de mama, de próstata, carcinoma de células de Merkel, y también en tumores cerebrales raros como meduloblastoma, glioblastoma y otros.

En CPCP, un tipo de cáncer de pulmón muy agresivo que continúa resistiéndose a la mayoría de los medicamentos antitumorales actuales, la LSD1 juega un papel importante en su pluri-potencialidad. Esto también puede ofrecer un ángulo para usar la inhibición de LSD1 como una opción terapéutica para estos pacientes.

En parte de los tumores CPCP, el programa oncogénico depende de la unión de LSD1 a un factor de transcripción llamado INSM1. Nuevamente, el anclaje ocurre a través del dominio SNAG. El reclutamiento de LSD1 por INSM1 reduce la expresión de NOTCH1 y HES1 en las células de CPCP. Esto a su vez conduce a una regulación positiva de ASCL1 y NEUROD1, que actúan como oncogenes e impulsan la progresión tumoral en este tipo de cáncer. Iadademstat bloquea la unión entre LSD1 e INSM1 y permite la restauración de la expresión de NOTCH1 y HES1 y reduce la de ASCL1 y NEUROD1. Esto puede producir una regresión tumoral fuerte y duradera (2).

Oryzon ha llevado a cabo un ensayo clínico de Fase IIa con iadademstat en combinación con platino/etopósido en pacientes de CPCP de segunda línea (estudio CLEPSIDRA). Iadademstat está siendo evaluado en un ensayo colaborativo de Fase II con el Fox Chase Cancer Center en combinación con paclitaxel en carcinomas neuroendocrinos refractarios/en recaida.

Iadademstat también actúa como un inmunomodulador y se descubrió que mejora la expresión de genes del complejo principal de histocompatibilidad 1 (MHC-1) en algunos tipos de AML, lo que puede aumentar la visibilidad de las células cancerosas para el sistema inmune. La combinación de iadademstat con inhibidores de punto de control inmunológico (Check-point inhibitors, ICI) también demostró ser una vía prometedora para tratar los llamados tumores sólidos fríos o poco inmunogénicos, y la compañía está preparando un nuevo ensayo en combinación con ICI en CPCP.

Oryzon ha firmado un Acuerdo de Cooperación en Investigación y Desarrollo (CRADA) con el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EEUU para colaborar en el posible desarrollo clínico adicional de iadademstat en diferentes tipos de cánceres sólidos y hematológicos.

Iadademstat tiene la designación de medicamento huérfano para CPCP en EEUU y para LMA en EEUU y la UE.

 

(1)  Maes et al., Cancer Cell 2018 Mar 12; 33 (3): 495-511.e12.doi: 10.1016/j.ccell.2018.02.002.
(2)  Augert et al., Sci Signal 2019 Feb 5; 12 (567), doi: 10.1126 / scisignal.aau2922