LSD1

La LSD1 se expresa en muchos tejidos del cuerpo humano, desde el proceso embrionario a la vida adulta. Uno de los tejidos donde LSD1 juega un papel más importante es el cerebro. Interviene en las primeras etapas de la vida ayudando a la división neuronal con el objetivo de garantizar que se producen todas las neuronas que se necesitarán posteriormente en la vida adulta. Tras el nacimiento, la multiplicación se reduce sustancialmente y las neuronas se diferencian, viajan a sus sitios de destino y establecen la miríada de conexiones que garantizarán la correcta funcionalidad de las diversas áreas cerebrales. En este proceso la LSD1 también juega un papel importante. En varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas, puede producirse una desregulación de la actividad de LSD1.

En varios modelos animales de enfermedad de Alzheimer y Huntington, y de esquizofrenia y psicosis, la inhibición de LSD1 produce una mejora del aprendizaje o la memoria. El inhibidor de LSD1 de Oryzon de fase clínica vafidemstat reduce el comportamiento patológicamente agresivo y aumenta la sociabilidad en modelos animales. La inhibición de LSD1 también produce una “rearborización” axonal y sináptica de neuronas de la corteza prefrontal, y mejora la capacidad de las neuronas para conectarse con las neuronas vecinas. 

SETD1A es una metil transferasa de histonas que cataliza la metilación de la lisina 4 de la histona 3, es una "escritora" con la actividad enzimática opuesta a LSD1. Las mutaciones de pérdida de función en el complejo SETD1a/Compass se han asociado con esquizofrenia y trastornos del neurodesarrollo. En ratones SETD1A +/-, la inhibición de LSD1 restaura los desequilibrios transcripcionales y produce la restauración de la normalidad a nivel neuronal, anatómico y funcional. 

En modelos animales, el efecto de las mutaciones en los genes o la inhibición de las vías de señalización asociadas con trastornos del espectro autista u otras enfermedades del neurodesarrollo se puede restaurar mediante la inhibición de LSD1. Por lo tanto, los pacientes con mutaciones en los genes de estas vías son candidatos para un enfoque de medicina personalizada y tratamiento con vafidemstat, nuestro inhibidor de LSD1 en desarrollo clínico para enfermedades del SNC.

Finalmente, la LSD1 está involucrada en procesos inflamatorios, y se ha demostrado que nuestros inhibidores de LSD1 reducen la inflamación y los signos clínicos en modelos preclínicos de esclerosis múltiple. La inflamación es un proceso patofisiológico que se ha demostrado que desempeña un papel en las enfermedades del SNC, como la esclerosis múltiple o la enfermedad de Alzheimer, así como en enfermedades psiquiátricas.